Cárol García de Joz

Cárol García de Joz

Diplomada oftalmología UCM

Irene Cerrada Serra

Irene Cerrada Serra

CES Ophtalmologie Véterinaire, ENV Toulouse

Eduardo Huguet Baudin

Eduardo Huguet Baudin

Diplomado CLOVE. Acreditado AVEPA

Resumen

El objetivo principal de los tratamientos para las mascotas con queratoconjuntivitis seca (QCS) es conseguir devolver la superficie ocular y la película lagrimal al estado de homeostasis normal para mejorar la comodidad ocular y la calidad de vida. Actualmente, la base del tratamiento para QCS siguen siendo las lágrimas artificiales o sustitutos lagrimales. En su formulación se intenta conseguir un producto similar a las lágrimas naturales, sin embargo, éstas presentan una composición compleja y cambiante que hace difícil su formulación terapéutica. Además, actualmente no existe ningún sustituto que reproduzca las tres capas que la componen y su administración por parte de los propietarios de las mascotas se realiza de manera intermitente.  A todo esto, hay que añadir que cada mascota precisa unas necesidades terapeúticas  individualizadas según la etiología de su enfermedad, si es ojo seco evaporativo o acuodeficiente y no todos los productos que hay en el mercado son tolerados de la misma manera por lo que se deberá tratar de manera individual a cada paciente según sus necesidades1,4,8.

Palabras clave

Sustitutos lagrimales, queratoconjuntivitis seca, película lagrimal, osmolaridad, viscosidad.

 

Abstract

The main objective of treatments for pets with keratoconjunctivitis sicca (KCS) is to return the ocular surface and the tear film to the state of normal homeostasis to improve eye comfort and quality of life. Currently, the basis of treatment for KCS are still artificial tears. In its formulation is intended to achieve a product similar to natural tears, however, they present a complex and changing composition that makes its therapeutic reproduction difficult. In addition, currently there is no substitute that reproduces the three layers that compose it and its administration by the owners of the pets is done intermittently. To all this, it must be added that each pet needs individualized therapeutic needs according to the etiology of its disease, whether it is evaporative or acuodeficient dry eye and not all the products on the market are tolerated in the same way, so each patient should be treated individually according to their needs1,4,8. 

Keywords:

tear substitutes, keratoconjunctivitis sicca, tear film, osmolarity, viscosity.

 

Lágrima natural

La lágrima natural es una película fluida que recubre la córnea y la conjuntiva cuyas funciones principales son evitar la desecación, facilitar la nutrición de la superficie ocular con la entrada de oxígeno y protegerla frente a infecciones. Es una estructura dinámica y compleja cuya secreción y composición responden en cada momento a las necesidades de la superficie ocular, y que mantiene una homeostasis constante. Está formada por 3 capas que deben estar en constante equilibrio, cualquier alteración de éstas hace que la lágrima se desestabilice y no desarrolle sus funciones correctamente:

  • La capa más interna y en contacto con el epitelio corneal es la capa de mucina que proviene de las células caliciformes conjuntivales y células epiteliales corneales y conjuntivales. Es la encargada de distribuir la capa acuosa por la superficie corneal y tiene un papel fundamental de defensa frente a agentes patógenos y partículas, y de nutrición al epitelio corneal8.
  • La capa acuosa e intermedia es la más extensa de las tres, producida por la glándula lagrimal principal y la glándula de la membrana nictitante. Formada fundamentalmente por agua y en menor cantidad por electrolitos, factores antimicrobianos (Ig), péptidos y proteínas. Tiene varias funciones importantes como lubricar, limpieza, oxigenación corneal y prevención de infecciones. Recientemente, la Tear Film and Ocular Surface Society (TFOS) de medicina humana (sociedad formada por un grupo internacional de expertos, cuyos campos abarcan desde la investigación básica hasta la oftalmología clínica) en su informe de julio 2017, define estas dos primeras capas en una única capa mucoacuosa recubierta por una capa lipídica, con un gradiente de concentración decreciente de mucinas desde la superficie corneal hacia el exterior4.
  • La capa más externa, es la capa lipídica que proviene mayoritariamente de las glándulas de Meibomio (glándulas sebáceas que se encuentras en el tarso de ambos párpados). Tiene la función de estabilizar la capa lagrimal, evitar la evaporación y mantener la córnea lubricada. Formada por ésteres de cera y colesterol esterificado (lípidos no polares) y ácidos grasos y fosfolípidos (lípidos polares)3,9.

 

La homeostasis de la película lagrimal (conocida como el equilibrio dinámico en las funciones y en la composición de líquidos y tejidos) se consigue con una buena osmolaridad (nivel de concentración de solutos en una solución, en este caso la lágrima) y estabilidad de la misma, en la que interviene toda la unidad funcional lagrimal (glándulas lagrimales, la superficie ocular –córnea, conjuntiva y glándulas de Meibomio– los párpados y los nervios sensitivos y motores que los conectan). Cuando tiene lugar un cambio en la osmolaridad de la lágrima, se desencadena una cascada inflamatoria que da lugar a un daño en la superficie ocular. Este cambio de osmolaridad puede deberse a una insuficiente secreción lagrimal o a un exceso de evaporación de la lágrima. La inestabilidad de la película lagrimal puede ser, a su vez, consecuencia de la hiper o hipoosmolaridad, o por alteración de la superficie ocular por una deficiencia de las glándulas de Meibomio, exceso del uso de conservantes de los productos tópicos, etc1.4.

En medicina humana, un aumento de la osmolaridad desencadena la cascada inflamatoria que da lugar a la enfermedad de ojo seco. Una osmolaridad mayor a 308 mOsm/L indica una EOS inicial y valores superiores a 316 mOsm/L corresponden a una EOS moderada o grave4.

Sin embargo, en veterinaria los estudios que se han hecho respecto a la osmolaridad de la lágrima son contradictorios y sus resultados son difícilmente reproducibles por lo que no está claro ni definido si la cascada inflamatoria y por tanto la QCS es por hipo o hiperosmolaridad de la lágrima. Se necesitan estudios adicionales antes de poder recomendar la medición de la osmolaridad lagrimal para uso rutinario en el diagnóstico y manejo de QCS en la población de pacientes caninos5.

 

Sustitutos lagrimales

Los sustitutos lagrimales son productos administrados por vía tópica cuya principal función es humectar la superficie corneal proporcionando un efecto lubricante que favorezca el parpadeo en cuya composición también se encuentran sustancias que ayudan a reparar la superficie ocular dañada. Actúan sobre una o varias capas de la película lagrimal y, en general, todos los sustitutos que encontramos en el mercado aumentan la hidratación de la superficie corneal ya que el componente más abundante de estos es la base acuosa. El resto de componentes pueden variar, pero todos deben tener unas propiedades fisicoquímicas óptimas en cuanto a osmolaridad, viscosidad, pH y tensión superficial1,4.

La viscosidad mejora la lubricación y prolonga el tiempo de permanencia de los productos en la superficie ocular favoreciendo el bienestar de la córnea al parpadear. Los productos con alta viscosidad hacen que permanezcan más tiempo en la superficie ocular aumentando el grosor de la película lagrimal, sin embargo, disminuyen la capacidad lubricante lo que va a dificultar el parpadeo, por lo que no se recomiendan en los animales con QCS grave o se restringe su uso durante la noche. Los mejores lubricantes oculares son los preparados isoviscosos o hiperviscosos débiles, aunque actualmente las formulaciones han mejorado con la incorporación de biopolímeros que consiguen alta viscosidad y muy buena lubricación4.

La osmolaridad de la lágrima ha adquirido en los últimos años mucho protagonismo, ya que, como hemos comentado anteriormente, un cambio de la misma está asociada a daño celular y por tanto a EOS. Actualmente, la mayoría de los sustitutos lagrimales en el mercado son hipoosmolares respecto a la lágrima natural. La osmolaridad viene determinada por los electrolitos, y los más utilizados son cloruro de sodio, cloruro potásico, cloruro cálcico y cloruro magnésico. La osmolaridad fisiológica de la lágrima oscila alrededor de los 337.4 mOsm/L en perros y 328,5 mOsm/L en gatos (n=93)5,6.

El pH ayuda a mantener la estabilidad de las soluciones oftalmológicas e influye en el confort y seguridad del producto. Los tampones que se usan para controlar el pH son citrato, fosfato y borato1,4.

La tensión superficial es la encargada de hacer que la lágrima se extienda por la superficie del ojo de manera regular de forma que cuanto menor es la tensión superficial mejor es la extensión de la lágrima. Para que tenga lugar una buena humectabilidad del epitelio corneal y conjuntival es necesario que no se produzca ninguna alteración de la tensión superficial ya que una modificación de la misma hará que la película lagrimal no se adhiera de forma correcta a la superficie ocular y, por tanto, no desarrolle su función protectora. Esta propiedad la llevan a cabo los mucopolisacáridos de la capa mucosa10.

 

Composición de las lágrimas artificiales

1.Principios activos. Humectantes y lubricantes:

  • El ácido hialurónico (AH) es un mucopolisacárido, una sustancia viscoelástica abundante en casi todos los tejidos conectivos de los mamíferos. En el ojo se encuentra en altas concentraciones en el vítreo y en menor concentración en el humor acuoso y cubriendo el endotelio corneal. Se ha obtenido de las crestas de los gallos y cordones umbilicales y, actualmente de cultivos de la fermentación bacteriana. Se ha usado y se usa como viscoelástico en cirugía intraocular. En la superficie ocular destaca por aumentar la viscosidad al tener una alta capacidad de retención de agua y proporcionar buena lubricación tras su aplicación, además presenta propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y recientemente se ha demostrado su capacidad para incrementar la migración y replicación celular epitelial corneal tanto in vitro como in vivo1,4,10.
  • Hidroxipropil-guar (HP-guar)es un polisacárido mucílago espesante derivado de la goma guar. De reciente uso en el mercado de los sustitutos lagrimales y de gran innovación debido a su gran peculiaridad dependiente del pH. En contacto con el pH de la lágrima forma un gel suave sobre la superficie ocular, en esta conformación aumenta su viscosidad y su capacidad lubricante1.
  • Los carbómeros son polímeros sintéticos que forman una red tridimensional capaz de retener el agua en grandes cantidades ya que, al contactar con ella aumenta su volumen y la viscosidad del líquido formando un gel transparente. Esto le confiere características óptimas como gel acuoso, estable y transparente para su uso en la superficie corneal y con adherencia a la misma durante más tiempo. El más usado en la clínica es el carbómero 940 al 0,2 % p/v1,4.
  • Alcohol polivinílico (PVA) y povidonason polímeros sintéticos con características muy similares. Tienen baja viscosidad, pero con alta humectación. Ambos son muy útiles en la enfermedad de ojo seco con déficit de mucina y el PVA también con déficit lipídico1,4.
  • Hidroxipropilmetilcelulosa (Hipromelosa) es un polisacárido mucílago viscoelástico que aumenta la viscosidad de la lágrima y proporciona una superficie protectora amplia al extenderse sobre la conjuntiva ocular, aunque tiene poco efecto a nivel de la tensión superficial y de la presión osmótica. Ha sido utilizado durante mucho tiempo y actualmente está disponible en una gran variedad de concentraciones. Suele formularse junto con otros componentes en los sustitutos lagrimales actuales. También se usa, al igual que el ácido hialurónico, como viscoelásticos para cirugía intraocular1,4,7.
  • Carboximetilcelulosa (CMC), al igual que la hipromelosa, es un polisacárido mucílago viscoelástico de alto peso molecular derivado de la celulosa que se forma a partir de las paredes celulares de las plantas. Se conoce también con el nombre de Carmelosa sódica. Algunas de sus principales ventajas cuando forman parte de las formulaciones de los sustitutos lagrimales es que aumenta la viscosidad y permanece mucho tiempo en la superficie ocular al reducir la tensión superficial. Se adhiere muy bien a las células epiteliales corneales y conjuntivales ayudando a su reparación. Existen combinaciones comerciales de humana de carboximetilcelulosa y ácido hialurónico con resultados favorables en estudios in vitro4.
  • Lípidos: Recordemos que forman la capa más externa de la lágrima cuya función principal es evitar la evaporación lagrimal. Cuando esta capa sufre un daño es muy difícil recuperar de nuevo su integridad, de ahí la importancia de la suplementación lipídica que ha adquirido en los últimos tiempos mucha popularidad gracias al interés merecido que se le está dando a la Enfermedad de las Glándulas de Meibomio (EGM) ya que, una inflamación de estas glándulas da lugar a una inestabilidad de la película lagrimal al no producirse la salida natural de lípidos. Actualmente, podemos encontrar los lípidos en colirios, formulados como emulsiones (mezcla de dos líquidos inmiscibles de manera más o menos homogénea), dentro de este grupo tenemos macro, nano o microemulsiones en función del tamaño de las gotas en las que será necesario mezclar el frasco para mejorar la uniformidad de la emulsión antes de ser aplicadas. Y también formulados como ungüento (formas farmacéuticas consecuencia de la utilización de grasas o sustancias de propiedades similares para aplicación de principios activos). El objetivo de este tipo de formulaciones es conseguir mayor viscosidad y mayor tiempo de permanencia. Los lípidos más usados en las formulaciones son fosfolípidos, ácidos grasos saturados e insaturados y triglicéridos3,4.

También los encontramos como suplemento oral en la dieta, concretamente los más usados son los ácidos grasos omega-3 y omega-6 que parece que modulan la inflamación sistémica incluida la prevención de la proliferación de linfocitos T, proceso que se ha involucrado en la patogénesis de la QCS. Se trata de compuestos necesarios que tienen que ser administrados en la dieta ya que no pueden ser sintetizados por los vertebrados. Dentro de los omega-3 encontramos el eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA), de este último en concreto se han publicado muchos artículos y se han realizado muchos ensayos clínicos en humana que relacionan el DHA con aspectos positivos de la salud ocular ya que parece que produce una mejora significativa en los síntomas de irritación ocular y de la superficie ocular puesto que, entre otras cosas, pueden cambiar la composición de las propiedades de la secreción de las glándulas de Meibomio. Tanto los estudios como los ensayos clínicos realizados hasta la fecha son de medicina humana, donde se recomienda una ingesta de 500 a 1000 g de DHA por día, teniendo en cuenta que pueden existir contraindicaciones en personas con problemas hepáticos, cardiacos y hemorrágicos. En veterinaria no hay estudios que demuestren la eficacia de los omega-3 a nivel ocular, a pesar de ello, se emplean de manera empírica para comprobar la eficacia y como taratmiento de mejora en la enfermedad de las glándulas de Meibomio3.

 

PRINCIPIO ACTIVO

CARACTERÍSTICAS

 MUCOPOLISACÁRIDOS

Ácido hialurónico y HP Guar

Permanencia alta y muy buena humectabilidad

POLISACÁRIDOS MUCÍLAGOS

Hipromelosa y carmelosa

Permanencia media y buena humectabilidad

POLÍMEROS SINTÉTICOS

Alcohol polivinílico y povidona

Permanencia media, muy buena humectabilidad y baja viscosidad.

POLÍMEROS SINTÉTICOS

Carbómeros

Permanencia muy alta, buena humectabilidad.

Produce visión borrosa.

SOLUCIONES SALINASPermanencia corta y baja humectabilidad.

 

2.Electrolitos

Como hemos comentado anteriormente, la película lagrimal tiene entre sus componentes electrolitos con un papel importante en la homeostasis de la superficie ocular. Cuando tiene lugar la evaporación de la parte acuosa o una reducción de la misma en la EOS, la concentración de electrolitos aumenta. Consiguen aumentar la humectabilidad de la superficie, pero por sí solos o con solución acuosa tiene poco tiempo de permanencia. Los más usados son el cloruro sódico, potásico, cálcico, magnésico, borato y fosfato sódico entre otros. Solemos encontrarlos asociados a los principios activos como el ácido hialurónico en los sustitutos lagrimales comercializados1,4.

 

3.Conservantes

Todo producto oftalmológico se debe conservar el mayor tiempo posible en condiciones de esterilidad, para ello se han usado y se usan conservantes que impiden la contaminación y degradación de los colirios. Sin embargo, se ha demostrado que los conservantes tienen un efecto tóxico sobre la superficie corneal cuando se usan de manera crónica y, teniendo en cuenta que la EOS es una patología crónica que necesita el uso de sustitos lagrimales varias veces a lo largo del día, la tendencia actual es evitar el uso de los conservantes1,4.

Los más empleados son:

  • Amonios cuaternarios: son compuestos bipolares muy hidrosolubles con propiedades detergentes de disolución de las membranas celulares de los microorganismos, por lo tanto, con gran actividad antimicrobiana. Pero a su vez, esta propiedad modifica la capa lipídica de la lágrima dando lugar a una mayor evaporación y por tanto una menor estabilidad de la película lagrimal además de provocar reacciones de hipersensibilidad. El más conocido y de uso más extenso es el cloruro de benzalconio (BAK), se trata de una sustancia citotóxica para las células epiteliales incluso a concentraciones bajas y, como hemos comentado, aumenta la evaporación de la lágrima al disolver la fase lipídica provocando una amplificación de la reacción inflamatoria. Se suele encuentrar en concentraciones que van de 0,004 a 0,02%. En medicina humana se ha demostrado que a concentraciones bajas reduce mucho el tiempo de ruptura lagrimal y a 0,02% directamente retrasa la cicatrización corneal. Su efecto es tan tóxico que cuando se usa por vía intracamerular o a concentraciones de 0,1% en la superficie corneal destruye el endotelio y provoca edema corneal irreversible. Probablemente se obtendrían resultados parecidos en medicina veterinaria si se realizasen estudios del efecto del BAK en la superficie ocular de nuestras mascotasPara minimizar el efecto tóxico de los conservantes, la industria farmaceútica ha diseñado los envases preservative free/BAKfree/sistema ABAK del que se habla más adelante2.
  • Derivados del mercurio: actualmente están en desuso ya que se observaba mayor frecuencia de alergias en los tratamientos crónico y también, por una cuestión ecológica relacionada con la industria del mercurio2. Sin embargo, su toxicidad epitelial es menor respecto a otros conservantes. Destaca en este grupo el Timerosal2.

 

4. Vehículo:

La elección del vehículo para la formulación dependerá de si queremos obtener un preparado líquido o semisólido.

Para un preparado líquido el vehículo de elección es la Solución Salina Balanceada (BSS), suero salino o agua para inyectables. Si es semisólido gel u oleogel se utiliza parafina y si el producto final es semisólido pomada lipófila, el vehículo es vaselina, parafina o aceites vegetales. Si se trata de una pomada que absorbe agua, entonces se emplean los mismos que para la pomada lipófila a las que se les incorpora emulgentes acuo-oleosos como la lanolina.

 

5. Otros componentes:

 Actualmente se comercializan otros compuestos que forman parte de la lágrima natural y que se están incluyendo en las formulaciones de los sustitutos lagrimales, algunos de ellos son:

  • La trehalosa es un disacárido con alta capacidad para retener agua y con propiedades de osmoprotección y bioprotección. Ha sido demostrada su eficacia para proteger las células de la córnea frente a la desecación, la apoptosis celular y el daño oxidativo producido por la luz ultravioleta. Se comercializa junto con el ácido hialurónico para aprovechas las propiedades de ambos componentes, lubricación y bioprotección4,9.
  • La acetilcisteína tópica es un aminoácido con capacidad antioxidante al disminuir la inflamación en los tejidos de la superficie ocular4.
  • La vitamina A demostró aumentar el test de Schirmer pero se ha visto que los metabolitos de la vitamina causan enfermedad de las glándulas de meibomio en ensayos clínicos con animales4.

 

6. Presentaciones comercializadas de los sustitutos lagrimales:

 Existen tres tipos de presentaciones a la hora de comercializar una lágrima artificial que van a condicionar la necesidad o no de emplear conservantes en la formulación, son los envases multidosis convencionales, monodosis y multidosis con sistema ABAK1,4.

Las monodosis no requieren el uso de conservantes ya que presentan muy poco volumen y están diseñadas para un único uso. Cada vez es más común el uso de monodosis por su comodidad, pero sobre todo por la ausencia de conservantes sin embargo, tiene más coste y puede tener complicaciones debido al mal uso que se le da, ya que, erróneamente se suelen utilizar cada monodosis para más de una aplicación. El nuevo sistema multidosis ABAK (A: sin, BAK: benzalconio) es un sistema que lleva incorporado un filtro antimicrobiano en los envases multidosis. El gotero es de polietileno de alta densidad y está provisto de una membrana filtrante de poliamida de 0,2 micras. La gota pasa a través de un filtro antibacteriano, una vez que dejamos de ejercer presión sobre las paredes del envase, la gota remanente se reabsorbe pasando por el mismo filtro1,4. De tal forma que garantiza la esterilidad hasta 8 semanas después de abierto el colirio.

Existen otros sistemas que se basan en la evaporación del conservante cuando entra en contacto con la superficie ocular por lo que el tiempo de exposición para producir un daño tóxico es mínimo.

 

 

Fig.A. Presentaciones comercializadas más usadas para lágrimas artificiales  en solución. Monodosis, multidosis convencional y sistema ABAK.

 

Conclusiones:

Un buen sustituto lagrimal es aquel que no produce toxicidad en el epitelio corneal, por tanto, libre de conservantes, que estabiliza la película lagrimal, con una buena humectación pero que no sea muy viscoso para que proporcione buena lubricación por toda la superficie, poca fricción al parpadear y, aunque menos importante en medicina veterinaria, no produzca visión borrosa. Actualmente no existe en el mercado la lágrima artificial ideal ya que no hay ninguna que reproduzca exactamente a la lágrima natural por lo que, la elección de una u otra, dependerá de las necesidades de nuestros pacientes y cada uno deberá tratarse de manera individual. Por otra parte, el principio activo más utilizado y comercializado es el ácido hialurónico que, por sus características físico-químicas hace que al ser incorporado en las formulaciones artificiales adquieran una viscosidad óptima y una buena distribución por la superficie ocular además de tener efectos antiinflamatorios y cicatrizantes. En estos últimos años, en medicina humana, se está empleando mucho otro principio activo innovador, el HP-guar, que ha demostrado aumentar el grosor de la capa de mucosa, reducir la inflamación y por tanto mejorar los síntomas de enfermedad de ojo seco. Incluso están comercializados las formulaciones que combinan ácido hialurónico con HP-guar para obtener los beneficios de ambos mucopolisacáridos.

 

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